Dərmantalidomid1960-cı illərdə xatırladıldı, çünki o, yeni doğulmuş uşaqlarda dağıdıcı qüsurlara səbəb oldu, lakin eyni zamanda dağınıq skleroz və digər qan xərçənglərinin müalicəsində geniş istifadə edildi və kimyəvi qohumları ilə iki xüsusi zülalın hüceyrə məhvinə kömək edə bilər. xüsusi molekulyar modelə, C2H2 sink barmaq motivinə malik olan adi “dərmansız” zülallar (transkripsiya faktorları) ailəsi.

MİT Boulder İnstitutunun və digər qurumların alimləri "Science" beynəlxalq jurnalında dərc olunan son araşdırmada, talidomid və əlaqəli dərmanların tədqiqatçılara təxminən 800-dən çox insanı hədəf alması gözlənilən yeni bir növ anti-xərçəng birləşməsini inkişaf etdirmək üçün başlanğıc nöqtəsi ola biləcəyini təsbit etdi. eyni motivi paylaşan transkripsiya faktorları. Transkripsiya faktorları DNT-yə bağlanır və çox vaxt xüsusi hüceyrə tiplərinə və ya toxumalarına xas olan çoxsaylı genin ifadəsini əlaqələndirir; bu zülallar səhv getdikdə bir çox xərçənglə əlaqələndirilir, lakin tədqiqatçılar aşkar ediblər ki, onları dərman inkişafı üçün hədəfləmək çətin ola bilər, çünki transkripsiya faktorları tez-tez dərman molekullarının onlarla birbaşa təmasda olduğu yerləri qaçırır.

Talidomid və onun kimyəvi qohumları pomalidomid və lenalidomid, C2H2 ZF-yə malik olan iki transkripsiya faktoru: IKZF1 və IKZF3 - sereblon adlı bir proteini cəlb etməklə hədəflərinə dolayı yolla hücum edə bilər. Sereblon E3 ubiquitin ligase adlı xüsusi bir molekuldur və hüceyrə qan dövranı sistemi tərəfindən parçalanma üçün xüsusi zülalları etiketləyə bilər. Talidomid və onun qohumları olmadıqda, sereblon IKZF1 və IKZF3-ə məhəl qoymur; onların iştirakı ilə bu transkripsiya amillərinin tanınmasına və emal üçün etiketlənməsinə kömək edir.

Üçün yeni rolbuqədimnarkotik

İnsan genomu C2H2 ZF motivində müəyyən mutasiyalara dözə bilən IKZF1 və IKZF3 kimi təxminən 800 transkripsiya faktorunu kodlaşdırmağa qadirdir; Dərmanların inkişafına kömək edə biləcək spesifik amillərin müəyyən edilməsi tədqiqatçılara digər oxşar transkripsiya faktorlarının talidomid kimi dərmanlara həssas olub olmadığını aşkar etməyə kömək edə bilər. Əgər talidomidə bənzər hər hansı bir dərman varsa, tədqiqatçılar zülal sereblon tərəfindən müşahidə edilən dəqiq C2H2 ZF xüsusiyyətlərini müəyyən edə bilərdilər, daha sonra onların qabiliyyətini yoxlayırlar.talidomid, pomalidomid və lenalidomid hüceyrə modellərində 6,572 xüsusi C2H2 ZF motiv variantının deqradasiyasına səbəb olur. Nəhayət, tədqiqatçılar bu dərmanlara qarşı həssas olacaq altı C2H2 ZF tərkibli zülal müəyyən etdilər, onlardan dördü əvvəllər talidomid və onun qohumları üçün hədəf hesab edilmirdi.

Tədqiqatçılar daha sonra transkripsiya faktorları, sereblon və onların talidomidləri arasında qarşılıqlı təsir mexanizmlərini daha yaxşı başa düşmək üçün IKZF1 və IKZF3-ün funksional və struktur xarakteristikası apardılar. Bundan əlavə, onlar dərmanın mövcudluğunda digər transkripsiya faktorlarının sereblonla birləşməsinin proqnozlaşdırıla biləcəyini yoxlamaq üçün 4661 mutasiyaya malik kompüter modelini də işə salıblar. Tədqiqatçılar qeyd etdilər ki, uyğun şəkildə dəyişdirilmiş talidomidəbənzər dərmanlar sereblonu C2H2 ZF transkripsiya faktorunun xüsusi izoformlarını təyin etməyə vadar etməlidir.