Fon

Ezetimib xolesterolun udulmasının güclü və yeni inhibitorudur [1].

Xolesterol lipid molekuludur və membranların struktur bütövlüyünü və axıcılığını qurmaq və saxlamaq üçün tələb olunur. Bundan əlavə, D vitamini, safra turşuları və steroid hormonlarının xəbərçisi kimi xidmət edir.

Bir karotenoid (1 μM) ilə inkubasiya edilmiş diferensiallaşdırılmış Caco-2 hüceyrələrində ezetimib (10 mq/L) ɑ-karotin və β-karotin üçün 50% inhibə ilə karotenoid daşınmasını maneə törədir. Həmçinin, β-kriptoksantin, likopen və lutein: zeaksantin (1:1) daşınmasını maneə törədir. Eyni zamanda, ezetimib xolesterolun daşınmasını 31% maneə törədir. Ezetimib SR-BI, ATP bağlayıcı kaset daşıyıcısı, alt ailə A (ABCA1), Niemann-Pick tip C1 Like 1 protein (NPC1L1) və retinoid turşusu reseptoru (RAR)γ, sterol-tənzimləyici elementi bağlayan zülallar SREBP-nin ifadəsini azaldır. -1 və SREBP-2 və qaraciyər X reseptoru (LXR)β [3].

Apolipoprotein E nokautlu (apoE-/-) siçanlarda ezetimib (3 mq/kq) xolesterolun udulmasını 90% inhibə etmişdir. Ezetimib plazma xolesterolunu azaldır, HDL səviyyəsini artırır və aterosklerozun inkişafını maneə törədir [1]. Faza III insan sınaqlarında Ezetimib (10 mq) LDL xolesterinin, ümumi xolesterolun və trigliseridlərin səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb və HDL xolesterinin səviyyəsini artırıb [2].

İstinadlar:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Ezetimib, güclü xolesterol udma inhibitoru, ApoE nokaut siçanlarında aterosklerozun inkişafını maneə törədir. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21 (12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Ezetimibin kəşfi: reseptordan kənar bir görünüş. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. A zamanı Dawson HD, Harrison EH. Ezetimib ilə müalicə olunan Caco-2 hüceyrələrində karotenoidlərin daşınması azalır və lipid daşıyıcılarının SR-BI, NPC1L1 və ABCA1 ifadəsi azalır. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Təsvir

Ezetimib (SCH 58235) güclü xolesterol udma inhibitorudur. Ezetimib Niemann-Pick C1-ə bənzər1 (NPC1L1) inhibitorudur və güclü Nrf2 aktivatorudur.

In Vitro

Ezetimib (Eze) sitotoksikliyə səbəb olmadan güclü Nrf2 aktivatoru kimi çıxış edir. Ezetimibe, lusiferaza müxbir analizi ilə aşkar edildiyi kimi Nrf2-nin transaktivasiyasını gücləndirir. Ezetimibe həmçinin Hepa1c1c7 və MEF hüceyrələrində GSTA1, heme oksigenaz-1 (HO-1) və Nqo-1 daxil olmaqla Nrf2 hədəf genlərini tənzimləyir. Ezetimibe Nrf2+/+ MEF hüceyrələrində Nrf2 hədəf genlərini tənzimləyir, halbuki bu induksiya Nrf2-/- MEF hüceyrələrində tamamilə bloklanır. Birlikdə götürüldükdə, Ezetimibe ROS-dan asılı olmayan bir şəkildə yeni Nrf2 induktoru kimi fəaliyyət göstərir[1]. İnsan huh7 hepatositləri Ezetimibe ilə əvvəlcədən müalicə olunur (10μM, 1 h) və palmitik turşusu (PA, 0,5 mM, 24 saat) ilə inkubasiya edilərək qaraciyər yağlanmasına səbəb olur. Ezetimib müalicəsi PA-artan trigliseridlərin (TG) səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır ki, bu da bizim heyvan tədqiqatımıza uyğundur. PA müalicəsi Ezetimib müalicəsi ilə artırılmış ATG5, ATG6 və ATG7-nin mRNT ifadəsində təxminən 20% azalma ilə nəticələndi. Bundan əlavə, Ezetimib müalicəsi LC3 protein bolluğunda PA-induksiya etdiyi azalmanı əhəmiyyətli dərəcədə artırdı[2].

MCE bu metodların düzgünlüyünü müstəqil şəkildə təsdiqləməyib. Onlar yalnız istinad üçündür.

Ezetimibe (Eze) administrasiyası metionin və xolin çatışmazlığı (MCD) ilə qidalanan siçanların qaraciyər çəkisini azaldır. Bu, Ezetimibin qaraciyər yağlanmasına faydalı təsirləri ilə uyğun gəlir. Qaraciyər histologiyası MCD pəhrizində siçanlarda çoxlu makrovezikulyar yağ damcılarını göstərir, lakin Ezetimibe ilə müalicə həmin damcıların sayını və ölçüsünü nəzərəçarpacaq dərəcədə azaldır. Bundan əlavə, MCD pəhrizi ilə qidalanan siçanlarda qaraciyər fibrozu Ezetimib[1] tərəfindən əhəmiyyətli dərəcədə zəiflədilir. Ezetimibe ilə müalicə olunan OLETF siçovullarında TG, sərbəst yağ turşuları (FFA) və ümumi xolesterin (TC) daxil olmaqla qan və qaraciyər lipid səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır. Bundan əlavə, OLETF siçovulları Ezetimib tərəfindən əhəmiyyətli dərəcədə azaldılan LETF heyvanlarına nisbətən daha yüksək serum qlükoza, insulin, HOMA-IR, TG, FFA və TC səviyyələrini göstərir. Bundan əlavə, histoloji təhlillər göstərdi ki, OLETF nəzarət siçovulları hepatositlərdə yaşa uyğun LETO nəzarəti ilə müqayisədə daha böyük lipid damcıları göstərib və onlar Ezetimibin qəbulu ilə zəiflədilir[2].

Saxlama

Kimyəvi quruluş